Namun, karena butuh uang, Ali kembali naik ring dengan menghadapi Larry Holmes pada 2 Oktober 1980 dalam usia sudah hampir 39 tahun.
Holmes sebetulnya tidak mau bertarung karena tahu Ali sudah tidak layak naik ring.
Tanda-tanda Sindrom Parkinson juga sudah terlihat dengan Ali mengalami kesulitan berbicara dan tangannya gemetar.
Benar saja, Muhammad Ali kalah telak dari Holmes di mana wasit menghentikan pertarungan.
Untuk pertama kalinya selama karier, petinju bernama asli Cassius Clay itu mengalami kekalahan via penghentian wasit.
Sindrom Parkinson yang diderita Ali semakin kentara setelah pertarungan melawan Holmes itu.
Namun, Ali masih sempat bertarung melawan Trevor Berbick dalam laga terakhirnya pada 11 Desember 1981.